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我国基因产业与全球先进水平基本并跑_基因治疗现状与前景

  本文是基因慧連續七年發布的《基因行業藍皮書》()連載第二篇,主要分析國外及我國基因行業市場環境、政策及現狀。

  我國基因科技及産業與全球先進水平基本並跑,特別是在工具和産業鏈建設方面,部分領域領跑。全球面臨的共同重難點是面向醫療、農業等開發普惠級應用産品(2025年的基因行業藍皮書啓動中,將首發中、英雙語版,歡迎合作)。

  從社會需求角度,全球氣候及環境變化亟需生物能源等可再生清潔能源,老齡化社會加大惡性腫瘤等疾病的個性化診療及預防需求,糧食安全的挑戰期待生物育種的創新方案,日益增強的健康消費需要更加普惠的生命健康管理産品;從經濟角度,以生物技術驅動的生物經濟是整合BT、IT和DT的循環高效經濟形式;從醫療角度,ctDNA等技術針對腫瘤異質性有效助力疾病分型、精准用藥以及新藥研發;從科研角度,基因組學、單細胞、空間組學等帶來對生命更高分辨率認識和多維研究路線;從生物安全和公平就醫角度,基因技術有效解決重大傳染病、腫瘤防控、生育健康、生物多樣性及罕見病群體的精准診療等。

  各國基本對基因技術持保守鼓勵的政策,希望通過基因技術解決醫療健康、農業、能源、材料等需求的同時加強管理生物安全;全球球經濟下行帶來企業研發投入及運營的壓力;地緣政治較大影響技術及人才交流、投融資的資金流動以及供應鏈網絡等;消費者以及大部分醫療工作者對基因技術缺乏足夠的認識,生命科學的科普培訓重要性日益凸顯。

  從全球來看,基因技術在早中期發展階段,主要集中在發達國家和部分發展中國家,在地理區域和賽道上有呈現加大不均衡。基因檢測最爲成熟,逐步深入應用到臨床診療和農業育種等;基因治療在應用初始階段,是生物醫藥的前沿方向;基因合成在從科研向技術轉化階段,部分開始應用在化工及醫療原料等領域。

  目前基因行業原料主要集中在跨國生命科學頭部機構(例如賽默飛、羅氏、丹納赫等)。基因檢測的生産設備集中在華大智造、因美納(Illumina)、牛津納米孔(ONT)、太平洋生物(PacBio)、齊碳科技等少數頭部機構,同時隨著核心設備測序儀的專利開放,測序儀創新企業近年激增;基因治療的基因編輯技術主要集中在美國院校機構孵化或轉化的企業,基因治療載體的CDMO生産平台逐步增多;基因合成的原材料和基因行業其他領域有較大的重疊,關鍵平台是從寡核苷酸合成發展到高通量基因側儀器,前者比較成熟,後者剛投入市場。

  目前基因行業內競爭激烈,尤其是基因檢測同質化嚴重,不同技術間相互補充(比如PCR和NGS等),但具有較大不可替代性;雲平台(阿裏雲、華爲雲、火山引擎等)和跨行企業(例如海爾醫療、華潤生命科學等)近年下場參與基因産品和配套開發,尚在初級階段;基因行業內頭部測序平台和藥企開展生態合作,産學研資及行業協會聯盟的協作需進一步落到實處,加速協助制定專家共識、標准、規範、指南等;由于技術驅動的偏好,基因行業亟需與業外展開更廣泛深入的合作,爲産品設計及商業模式打開新局面。

  各國對基因行業監管政策不同,細分賽道的監管也有較大差別,相對而言,在經濟發達地區基因産業作爲未來産業有較大的發展空間。在監管規範和探索上,歐美相對走在前面。整體節奏上,基因編輯、基因治療及合成生物近年得到較大力度地推廣,基因檢測由于相對成熟從而規範化更嚴格,生命倫理和生物安全方面的監管收緊。

  在基因檢測領域, 2023-2024年的海外臨床基因診斷及篩查准入的新産品的數量降低,但主要集中在具有創新性的産品上。FDA通過DeNovo審查程序批准了Invitae公司的首款遺傳性腫瘤基因檢測産品(II類,47個基因,覆蓋22種遺傳性腫瘤綜合征)。同時,默沙東(MSD)的抗PD-1單抗帕博利珠單抗(“K藥”)獲得FDA的完全批准,針對高度微衛星不穩定性(MSI-H)或錯配修複缺陷型(dMMR)實體瘤,這將進一步拓展了相關基因檢測産品的應用。

  在基因編輯領域,2023年,英國率先在歐洲國家放寬基因編輯,頒布《基因技術法案》允許在英格蘭使用基因編輯對動植物進行精准育種並商業化,免于基因改造生物(GMOs)的監管要求,同時在歐洲其他地區基因編輯與轉基因受到一樣受到更嚴格監管;2024年,美國FDA發布基因編輯植物食品上市前自願通報的行業指南;瑞士聯邦環境局批准基因編輯春大麥首次進行爲期三年的田間試驗。

  在基因治療領域,截至2024年,超過50款基因治療藥物獲批(包括體外基因療法、基于病毒✅載體的體內基因療法、小核酸藥物等)。其中,近年近年值得關注的基因療法包括:首個針對營養不良型大疱性表皮松解症(DEB)的基因療法Vyjuvek,針對異染性腦白質營養不良兒童患者的基因療法Lenmeldy獲得FDA批准上市;加拿大衛生部批准血友病B成人患者的基因療法Beqvez;需注意的是,首個針對杜氏肌營養不良(DMD)的基因療法Elevidys在2023年6月獲得FDA加速批准後(臨時授權),在10月被宣布III期驗證性臨床研究未達主要終點,這款療法是Sarepta從羅氏以11.5億美元首付款和17億美元裏程碑付款的交易額獲得Elevidys在美國以外地區的商業化權利。

  在數據安全和生物安全方面,歐美近年較關注本土産業保護,密集出台了相關政策文件。例如美國2024年頒布《關于防止受關注國家訪問美國人的大量敏感個人數據和美國政府相關數據的行政命令》,將可能影響業內大量公開基因數據庫的訪問。歐盟于2023年6月發布《歐洲經濟安全戰略》,稱可以考慮對生物技術、人工智能等技術實施出口管制。

  從全球角度,得益于技術的進步,基因及相關生命科學發現和産業有一定的進展,同時行業的平台設施和革命性突破有待進一步投入。

  在科學發現方面,長讀長測序、基因編輯等新興技術和大規模人群數據獲得對生命更高的分辨率和更多維的認知及改造。例如,在“端粒到端粒(T2T)”聯盟發布最新版人類參考基因組T2T-CHM13後,T2T聯盟結合PacBio HiFi和ONT長讀長測序技術發布人類Y染色體完整序列(Rhie, A et al. Nature,2023);蘇格蘭癌症研究所和美國紀念斯隆凱特琳癌症中心(MSK)團隊聯合通過將線粒體(mtDNA)編碼基因變異引入小鼠黑色素瘤模型,發現mtDNA突變高水平(50%)患者對免疫檢查點阻斷療法的反應率提高約2.5倍(Mahmood et al. Nat Cancer ,2024)。美國All of Us項目公布美國各地超24萬個基因組數據(Nature 627, 2024)以及英國生物樣本庫(UKB)開放50萬人全基因組測序(WGS)數據,將促進全球的基因技術交流、協作和開發應用,特別是爲常見疾病的病因研究和潛在治療靶點選擇方面提供重要的基因組學證據。

  在技術上,基因組、單細胞組、空間組學等相關基因技術逐步叠代,並與人工智能(AI)結合深度發掘多組學生物信息。瑞典卡羅林斯醫學院團隊發明在單細胞水平檢測染色體外環狀DNA(eccDNA)的技術scCircle-seq,可以檢測罕見的eccDNA(Chen et al. Nat Commun, 2024);新加坡基因組研究所的團隊發布可對細胞類型和基因表達進行原位分析的空間轉錄組學方法FISHnCHIPs,獲得與單基因FISH相似的空間信息,且靈敏度提高2-20倍(Zhou et al. Nat Commu,2024);應對大規模空間組學數據處理的開放式和通用數據框架SpaticalData在Nature Methods上發布,基于通過統一和可擴展的多平台數據格式和程序接口,方便科學家進行空間注釋和跨模態聚合及深度學習模型訓練(Marconato et al. Nat Methods,2024);英偉達(NVIDIA)的最新的BioNeMo模型通過分析細胞功能相關的DNA和RNA序列可以預測藥物分子結合及蛋白質結構變化,計劃通過AWS HealthOmics平台提供基于雲的企業服務;在基因編輯方面,美國AI蛋白質設計初創公司Profluent Bio發布全球首個開源的AI生産的基因編輯器OpenCRISPR-1。在基因合成方面,由中國、美國、英國、新加坡、澳大利亞等多國于2011年聯合啓動的“酵母基因組合成計劃(Sc2.0 Project)在2023年11月取得裏程碑突破,Sc2.0團隊已合成酵母的全部16條染色體,以及一個全新合成的tRNA染色體,並構建了一種包含50%合成DNA的酵母菌株,表現出活躍的增殖和正常的細胞形態、長度和形狀(Yu Zhao et al. Cell, 2023)。荷蘭癌症研究中心的Wouter Scheper聯合合作團隊開發一項技術實現一美元合成T細胞受體(TCR)基因,創建了多克隆合成型TILs,爲實體瘤患者創建個性化的細胞療法打下基礎。

  在應用方面,2024年4月,FDA腫瘤藥物委員會宣布同意將MRD(微小殘留病竈)作爲多發性骨髓瘤臨床試驗加速批准終點。單分子測序展現出遺傳病診斷方面的應用潛力;Editas Medicine公司公布用于治療Leber 先天性黑蒙(LCA)的基因編輯療法EDIT-101的I/II期臨床試驗結果,在14名試驗參與者中近一半人的報告視力獲得明顯改善,包括2名兒童。

  在産業方面,作爲絕大部分尚未盈利的基因技術企業,在過去一年受到現金流及研發投入相關的重大挑戰,在新産品、投融資和上市等方面進展相對趨緩,並購持續發酵和發生。例如,以35億美元在2021年上市的23andMe面臨退市;知名的基因檢測公司Invitae于2024年4月被美國第三方獨立實驗室(ICL)巨頭LabCorp以2.39億美元收購;同月,布魯克(Bruker)公司宣布以3.93億美元的現金收購NanoString,後者的基因表達分子和空間轉錄組學補充前者的空間蛋白質組學。與此同時,新興領域的企業也呈現一定的增長,例如液體活檢公司Freeome于2024年2月完成由羅氏診斷領投、Quest等跟投的2.54億美元的融資。

  針對我國當下發展階段和重點,基因技術定位于未來産業,面向未來健康和未來農業提供解決方案。在宏觀上,解決生殖健康、預防醫學、公平就醫、糧食安全、傳染病防控等重大的戰略需求;在個體上,由于科普推廣及市場宣導等層面的局限,基因技術尚未形成剛需的認知。盡管大部分基因技術仍需優化;但過去幾年,基因技術在生殖健康、出生缺陷防控、腫瘤伴隨診斷、感染病防控方面展現出剛需的供應能力或潛力。

  例如,自2013年無創産前基因篩查先後被深圳、長沙、天津、黑龍江等多個省市級政府納入醫保和民生項目,出口服務阿聯酋、沙特等海外地區;2011年,國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心(CMDE)發布《與抗腫瘤藥物同步研發的原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則(征求意見稿)》;2019年起,核酸檢測在重大傳染病病原鑒定、篩查、溯源等方面展現出核心價值。此外,基因技術作爲結構化、大規模、數字化的生命信息,在合規的框架下,與人工智能、數字健康、智能農業等有較大融合共建的價值。

  我國的基因行業受宏觀因素較大影響,核酸檢測期間大規模投入和上市收緊之間形成較大的財務指標差距,推遲了近十個基因企業籌備上市的進展;經濟下行快速波及一級市場融資阻礙正在關鍵期的研發投入和産品上市,特別是具備較大優勢的國有資本以招商爲主導,缺乏風險投資和戰略投資;利好的一面是,核酸檢測在我國快速普及了基因技術的價值(需進一步正面引導);部分供應鏈環節早年受到國際市場的壓力,倒逼我國基因企業自主開發,形成了一定的核心競爭力。(3)行業成熟度:我國基因行業基本處于與世界先進水平並跑的階段,特別是基因檢測的上遊生産、生物信息和遺傳病檢測領域;但是在參考數據庫建設、基因治療的基因編輯技術開發及臨床試驗、基因合成等方面存在一定差距。

  國內基因檢測供應鏈基本完備,特別是上遊制造打破原有的壟斷,極大優化了成本,形成新的頭部格局,同時一批新的測序儀、單細胞生産設備廠商等近年快速融資和産品上市,但是組學參考數據庫嚴重依賴國外;基因治療和基因合成的底層核心供應鏈尚不完備。

  目前國內基因檢測存在較大同質化競爭,包括專利開放後的高通量測序儀設備紮推開發,集中在熱點癌種panel的腫瘤基因檢測,以及以體檢爲入口的單基因篩查産品等。同時在專業對口人才基數較少情況下面臨與IT、AI領域的人才競爭;市場亟需進一步的技術及産品創新外,細分賽道應以投資組合及聯盟形式加強協作。以技術爲主要背景的基因行業開放度不夠,需進一步跨界融合,將技術與産品、營銷和商業模式互補合作以及並購整合。

  近年,我國基因行業監管在鼓勵式保守框架下穩步推進,整體上比較關注生物安全、人類遺傳資源(“人遺”)管理和生命倫理審查等方面。生物安全在2021年立法後將進一步細化;自2024年5月1日起,人遺的行政審批與倫理審查合並到衛健委管理,縮短監管路徑,實施細則相對此前的指南有所放寬;2023年,國家衛健委聯合多部委發布《關于印發涉及人的生命科學和醫學研究倫理審查辦法的通知》,明確設立倫理審查委員會且需獲得研究參與者的知情同意。

  在國內基因産品審批方面,更注重技術創新和多元化。在NGS方面,較爲矚目的審批包括首個基因檢測大Panel——來自世和基因的“非小細胞肺癌組織TMB檢測試劑盒(可逆末端終止測序法)”,通過高通量測序技術檢測425個基因並計算腫瘤突變負荷(TMB),這充分發揮了NGS的高通量優勢且契合時下的免疫治療;此外,來自安諾優達、華大基因、貝瑞基因的CNV-Seq産品在2024年第一季度獲批——基于NGS技術檢測常染色體和性染色體非整倍體、片段缺失等。設備方面值得關注的是華大智造的測序儀DNBSEQ-G99獲批,爲臨床中小通量測序提供更多平台選擇。除了NGS技術外,核酸質譜、生物芯片、熒光PCR等技術推動了臨床IVD産品獲批。2023年,首個基于核酸質譜技術的藥物基因組檢測(PGx)試劑盒獲批——來自先聲診斷的“人CYP2C19基因分型檢測試劑盒”;同年,首個術前甲狀腺結節基因檢測産品獲批——來自睿璟生物的“人BRAF✅/TERT/CCDC6-RET基因突變檢測試劑盒(熒光PCR法)”;2024年,首款基于外泌體技術的卵巢癌體外診斷産品獲批——來自思路迪診斷的“人外泌體CA125、HE4、C5a檢測試劑盒”;首款基于微陣列芯片技術的染色體拷貝數變異檢測試劑盒正式獲批,——來自博聖智造的“染色體拷貝數變異檢測試劑盒(微陣列芯片法)”。胚胎植入前遺傳學檢測也是近年重點。2024年國家衛健委繼續更新《經批准開展人類輔助生殖技術和設置人類庫的醫療機構名單》,其中,經批准開展人類輔助生殖技術的醫療機構從2023年公布的559家增長至2024年公布的602家。

  近年的基因編輯相關政策利好。2023年4月,農業農村部發布《農業用基因編輯植物評審細則(試行)》後,並發布首個植物基因編輯安全證書——來自山東舜豐生物的“突變gmfad2-1a和gmfad2-1b基因品質性狀改良大豆AF15-18-1生産應用的安全證書”;2024年5月,首個主糧基因編輯安全證書發放——來自蘇州齊禾生科的基因編輯小麥(同期舜豐生物的基因編輯玉米獲批)。此外,轉基因糧食作物邁入商業化。2023年12月,首批轉基因玉米大豆種子獲得農業農村部的生産經營許可證,涉及26家企業(此前只有抗蟲轉基因棉花和抗病毒木瓜實現産業化生産)。基因治療與前沿生物創新藥方向之一,是我國支持生物醫藥、罕見病治療的重要産業之一,也是作爲我國放寬科技創新領域外商投資准入試點的重要領域,在2024年3月,國務院辦公廳印發的《紮實推進高水平對外開放更大力度吸引和利用外資行動方案》中,允許北京、上海、廣東等自由貿易試驗區選擇若幹符合條件的外商投資企業在基因診斷與治療技術開發和應用等領域進行擴大開放試點。對于基因治療的安全性,重點關注宿主細胞殘留DNA片段可能帶來的傳染性或致瘤性風險。國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)在2022年發布的《體內基因治療産品藥學研究與評價技術指導原則(試行)》中明確指出,建議盡量將殘留DNA控制在10ng/劑內,DNA殘留片段的大小控制在200bp以內。

  以基因合成爲底層核心技術的合成生物,近年來不僅寫入我國各地方政府的支持生物醫藥文件中,也作爲生物制造的重要內容寫入新質生産力,成爲獨立産業來招商培育壯大,北京、上海、深圳、天津、杭州、常州等地政府紛紛出台專項産業扶持政策。由于基因合成技術的産業化在早期,尚未有獨立的基因合成相關監管。可以關注的熱點是2023您科技部發布的國家重點研發計劃“生物與信息融合(BT與IT融合)”以及“合成生物學”重點專項。

  由于基因産業整體處于不盈利階段,在政策准入框架下以産品爲驅動。隨著一級和二級資本市場收緊以及其他市場因素,過去一年面臨較大的運營挑戰。但是在完整的産業鏈布局和頭部機構雄厚的研發及資金基礎上,重點領域先進技術和産品穩步前進。同時,在2024年6月,伴隨三大交易所IPO受理和上會全部恢複、北京及上海先後成立總規模500億元、890億元的産業投資基金後,國有資本加碼生物賽道的戰略投資,逐步回歸良性發展。

  在科學發現上,基因合成、代謝組等方面有新的發現。在酵母基因組合成計劃(Sc2.0 Project)完成裏程碑成果中,中國科學院深圳先進技術研究院、華大生命科學研究院等單位聯合合作單位承擔了酵母2號、7號、13號染色體的從頭設計與全合成,約占項目總合成量的四分之一;我國主導制定的首個合成基因合成質量控制國際標准發布(ISO 20688-2:2024);芬蘭奧盧大學的Minna K. Karjalainen課題組在Nature上發表超過13萬人的循環代謝特征與全基因組關聯研究成果,發現了400多個獨立的基因位點並確定了其中可能的因果基因。

  在技術應用方面,空間轉錄組/時空組學、超靈敏捕獲探針、基因編輯、等技術進展較快。基于單分子測序的單細胞測序的基因捕獲數量躍升到8000 genes/cell。中國科學院動物研究所和北京幹細胞與再生醫學研究院開發了使用RNA供體進行大片段基因精准寫入的R2逆轉座子工具(PMID: 38981481);清華大學生命學院研究人員在Science雜志發表基于RNA核酶的基因編輯工具(PMID: 38301022);斯坦福大學團隊在Science雜志發表人腦與鼠腦從出生到衰老的近100年的三維基因組圖譜(PMID: 37676945);中國遺傳學輝遺傳診斷分會、中國婦幼保健協會生育保健分會、全國産前診斷技術專家組等聯合合作單位分別發布了三項攜帶者篩查的專家共識。2023年9月,近三萬名新生兒篩查前瞻性隊列研究成果顯示,基因篩查結合串聯質譜篩查氨基酸、有機酸、脂肪酸類的代謝性疾病的靈敏性和特異性分別達到73.91%和99.98%(PMID: 37656460);Bio-Rad Laboratories 發布首個超靈敏多重數字PCR檢測産品,其中核心技術來自中國本土企業閱爾基因的抑制探針置換擴增(BDA)技術; 張琨教授團隊開發多重RNA原位雜交技術DART-FISH,實現等溫和無酶解碼,可以在厘米大小的人體組織中分析數百至上千個基因;國內首個基因工程改造的活菌産品(活體生物藥LBP)AUP1602-C治療糖尿病足潰瘍的新藥臨床試驗申請獲批;谷歌DeepMind與Isomorphic Labs聯合在Nature雜志上發布最新人工智能模型AlphaFold3,能夠對蛋白質、DNA、RNA、小分子、離子和共價修飾進行複合物結構預測且准確性遠超以往水平(PMID: 38718835)。

  在産業發展方面,盡管面臨一級市場的資金大幅收縮的壓力,國內基因産業在部分領域取得了一定進展。賽道方面,抓住感染病原分子診斷的傑毅生物完成數億元C+輪融資;專注遺傳病基因檢測的韋翰斯生物完成B1輪近億元融資;專注細胞和基因治療的深圳細胞谷獲得近億元的“天使+Pre-A”輪增資擴股;測序儀制造公司在2023年獲得融資綜合超10億元,包括齊碳科技、賽納生物、真邁生物、今是科技、賽陸醫療、萬衆一芯、銘毅智造、梅麗科技、普譯生物、溯源基因、德運康瑞(單細胞平台)、墨卓生物(單細胞平台)等;同時,測序儀頭部企業華大智造除了拓展國內生態圈,積極出海,標志性臨床測序儀DNBSEQ-G99獲批並獲得歐盟CE認證,與阿聯酋Prepaire Labs合作簽約中東首台超高通量測序儀DNBSEQ-T20;值得關注的,國內很多IVD公司在布局自己測序儀的開發,比如聖湘生物(入股真邁生物)、安圖生物(戰略投資梅麗科技)、菲鵬生物(收購Sequlite Genomics)、亞輝龍(自研,大道測序)、基蛋✅(自研,江蘇新序)等等。2024年7月我國腫瘤基因檢測頭部機構鹍遠生物于完成新一輪超億元戰略融資,合成生物企業慕恩生物完成3億元C+輪融資;遺傳病/罕見病精准防控與診療公司賽福基因于2024年5月完成億元C輪融資;新興技術領域,以質譜聯合多組學爲特色中科新生命完成數億元C輪融資;以代謝聯合多組學爲特色的邁維代謝完成B輪融資。

  致謝:黃荷鳳院士、盧光琇教授作序推薦。感謝星雲基因、華大智造、賽福基因、鹍遠生物對《基因行業藍皮書(2024-2025)》的大力支持,得以公開發布和傳播。(說明:藍皮書電子版及紙質版向公衆公開免費分享,均未對外銷售或授權銷

  國家衛健委醫藥衛生科技發展研究中心原主任李青、WHO遺傳病社區控制合作中心黃尚志教授

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